Ngày 9 tháng 4 năm 2018, anh Trương Đức Toàn, cộng tác viên nghiên cứu nhóm khoa học sự sống ở Viện Khoa học và Công nghệ Tính, cùng cố vấn, Giáo sư Mai Xuân Lý vừa công bố nghiên cứu mới có tên “Xác định ái lực liên kết thông qua năng lượng tự do không cân bằng Jarzynski và thời gian vỡ liên kết” trên tạp chí “The Journal of Physical Chemistry”.
.
Ái lực liên kết giữa các phối tử kích thước nhỏ với thụ thể protein là một thông số giữ vai trò quan trọng trong lĩnh vực thiết kế thuốc, và nó có thể được đặc trưng bằng nhiều đại lượng vật lý khác nhau. Tiêu biểu nhất trong số đó phải kể đến là năng lượng liên kết tự do. Hiện có thể ước tính năng lượng liên kết tự do bằng rất nhiều phương pháp mô phỏng động học phân tử trên máy tính.
.
Cụ thể phương pháp mô phỏng động học phân tử định hướng (SMD) đã từng dùng lực kéo cực đại (rupture force) và công của lực kéo (external pulling work) làm thang đo để so sánh ái lực liên kết. Trong bài báo lần này, chúng tôi chỉ ra rằng trong điều kiện ứng với một vận tóc kéo xác định thì năng lượng liên kết tự do không cân bằng
ΔGneqJar thu được từ phương trình Jarzynski có hệ số tương quan rất tốt với hằng số ức chế của dữ liệu thực nghiệm, từ đó mở ra một cách tiếp cận mới trong việc dùng đại lượng này để ước tính ái lực liên kết. Giá trị của rào thế trong các quá trình liên kết và không liên kết cũng cho thấy được sự tương quan tương ứng.
.
Bằng cách áp dụng phương pháp SMD cho 23 phức hệ, lần lượt kéo các phối tử ra khỏi vùng tương tác với protein beta-lactamase, một loại protein enzyme sinh ra bởi vi khuẩn kháng thuốc, kết quả chúng tôi nhận được còn cho thấy thời gian phối tử cần để thoát khỏi vùng liên kết với thụ thể, hay còn gọi thời gian không liên kết, tương quan cao (
R=0.84) so với thực nghiệm. Khoảng thời gian này, như theo phương trình Jarzynski, tỷ lệ theo quy luật hàm e mũ với rào thế trong quá trình giái thoát.
.
Nhìn chung, chúng tôi chỉ ra rằng
ΔGneqJar ,thời gian thoát cũng như các rào thế của quá trình liên kết và không liên kết đều có thể dùng để ước tính ái lực liên kết. Hy vọng kết quả này sẽ giúp ích cho việc tiềm kiếm các hợp chất ức chế hiệu quả bằng cách áp dụng phương pháp SMD với thời gian mô phỏng trên máy tính không quá lớn. Thông qua phương pháp mô phỏng động học không cân bằng, và các kết quả phù hợp với thực nghiệm, có thể nói rằng thời gian tương ứng với quá trình liên kết phải dài hơn quá trình không liên kết.
Hình 1: Phần trên: protein BL (AmpC) trong phức hợp với ligand và lực kéo hướng dọc theo trục z. Phần dưới: Sự phụ thuộc của lực kéo theo thời gian (trái) và của năng lượng liên kết tự do Jarzynski theo độ dời (phải), trong đó dữ liệu thu được từ một quỹ đạo SMD cho phức hợp 1XGJ. Ở đây, tmax là thời điểm mà lực tác dụng lên ligand đạt giá trị lớn nhất. TS, bound, và unbound tương ứng là trạng thái chuyển tiếp, liên kết, không liên kết.
Xem bài báo
tại đây.
